Therapie der chronisch-entzündlichen Darmerkrankung

Die Therapie der chronisch-entzündlichen Darmerkrankung (CED) befindet sich im Umbruch. Es stehen heute weit mehr wirksame Medikamente zur Verfügung als das vor 10 bis 15 Jahren noch der Fall war.

Die Ziele der Therapie sind nicht nur die Induktion und Erhaltung der Remission, sondern die Induktion einer lang anhaltenden Remission (“deep-Remission“). Insgesamt gilt die Devise bei der CED-Therapie, diese Erkrankung früher und konsequenter zu behandeln. Durch frühzeitiges therapeutisches Eingreifen können wir wesentlich und nachhaltig den natürlichen Verlauf dieser Erkrankung beeinflussen. Vor diesem Hintergrund steht das Erreichen einer mukosalen Heilung als wichtigstes Therapieziel bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen.

In letzter Zeit wird eine Individualisierung der CED-Therapie gefordert. Im Prinzip müssen bei jedem Betroffenen bei Entscheidung über die Therapiestrategie der Verlauf der Erkrankung, der Erkrankungstyp, genetische und immunologische Faktoren, Lokalisation und die Ausdehnung der Entzündung berücksichtigt werden. Bei Kindern muss außerdem die Wachstumsphase in die therapeutischen Überlegungen mit einbezogen werden.

Prädikative Faktoren

Therapieoptionen 

Ausblick

Prädikative Faktoren

Eine wichtige Rolle bei einem schweren Verlauf spielen die sogenannten prädiktiven Faktoren. Mit Hilfe dieser Faktoren können Patienten in die Gruppen des niedrigen oder hohen Risikos selektiert werden. Für Morbus Crohn gelten als prädiktive Faktoren für einen schweren Verlauf der Beginn der Erkrankung im Rektum, das Ausmaß der Erkrankung, extensiver Dünndarmbefall und tiefreichende Ulcerationen. Bei Colitis ulcera gelten als prognostisch ungünstig der Befall des gesamten Dickdarms (Pancolitis), Erstmanifestation im Kindesalter und inadäquates Ansprechen auf Corticoide.

Oft kann der Verlauf der Erkrankung zum Zeitpunkt des Ausbruchs nicht genau beurteilt werden. Die Symptome bei CED sind oft unspezifisch und treten zu spät auf, um eine effektive Therapie einzuleiten. Aus diesem Grund gilt als GOLD-Standard für die klinische Überwachung eine endoskopische Untersuchung. In letzter Zeit spielen auch sogenannte fäkale Biomarker (Calprotectin, Lactoferrin) eine zunehmend wichtige Rolle. Calprotectin gilt als sensitiver Marker zur Erfassung der aktiven Entzündung bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn. Der Anstieg von Calprotectin kann einem akuten Schub vorausgehen.

 

Therapieoptionen

Die Behandlungsoptionen bei chronisch-entzündlicher Darmerkrankung werden in medikamentöse, operative und unterstützende Therapien (Ernährungstherapie, psychologische Unterstützung, etc.) eingeteilt.

Für Patienten mit milder bis mäßig aktiver Proctitis ulcerosa oder Linksseitencolitis gilt der Einsatz von Mesalazin als wichtigste Therapie. Die leicht bis mäßig aktiv ausgedehnte Colitis ulcerosa kann primär mit oralem Mesalazin (> 2 g pro Tag) alleine oder zusätzlich mit rektalem Mesalazin behandelt werden. Darüber hinaus erwies sich die Therapie mit Mesalazin als eine wirksame Therapie zur Erhaltung der Remission bei Patienten mit Colitis ulcerosa. Im Gegensatz dazu profitieren Patienten mit Morbus Crohn (ausgenommen Patienten mit leichter Ileocolitis) von einer Mesalazin-Therapie kaum. Lediglich Patienten mit ileozökalem Befall können von einer hochdosierten Mesalazin-Therapie (4 g pro Tag) einen Benefit haben.

Bei Patienten mit mildem bis moderatem Morbus Crohn des Dünndarms, insbesondere mit Befall des ileozökalen Bereiches, spielt die Therapie mit topicalem Cortison (Budesonid) eine ganz entscheidende Rolle. Im Vergleich zu Prednisolon können ähnliche Ergebnisse unter Budesonid 3 x 3 mg pro Tag erreicht werden. Die Steroid-Nebenwirkungen sind allerdings unter Budenofalk signifikant geringer als unter Cortison-Therapie.

Die Corticoid-Therapie spielt nach wie vor eine entscheidende Rolle bei der Einleitung einer Remission bei Patienten mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung. In Bezug auf das Ansprechen auf Cortison werden 3 Gruppen unterschieden: Patienten mit langfristiger Remission (45 %, coritcoidempfindlich); Patienten mit Remission nur mit Cortison (35 %, corticoidabhängig) und die restlichen 20 % Patienten ohne Remission unter Cortison (corticoidresistent). In Bezug auf die Corticoidtherapie ist zu betonen, dass diese Behandlung lediglich eine Induktion der Remission bewirken soll. Die Corticoidtherapie ist für eine Remissionserhaltungstherapie nicht geeignet. Darüber hinaus zeigen die Studien der letzten Jahre, dass die Corticosteroide ebenfalls immunsuppressiv wirken und das Risiko für schwerwiegende Infektionen um das ca. 2fache erhöhen.

Eine weitere Ergänzung der antientzündlichen Therapie bei CED-Patienten stellen Thiopurine dar. Die Vertreter dieser Gruppe, Azathioprin und 6-Mercaptopurin induzieren die sogenannte Apoptose bei Lymphozyten und können auf diese Art ihre starke antientzündliche Wirkung entfalten. Die Thiopurine haben eine breite Indikation für die Induktion einer Remission bei steroidrefraktärem Verlauf sowie bei der Remissionserhaltung.

In den letzten Jahren wurde die Therapie bei CED-Therapie von sogenannten Biologika dominiert. Die wichtigsten Vertreter dieser Gruppe stellen TNF-Alpha-Antikörper dar. Dabei handelt es sich hier um biotechnologisch hergestellte Medikamente, die gezielt in die fehlgeleitete Abwehrreaktion des Immunsystems eingreifen. Die entzündungshemmende Wirkung der Anti-TNF-Alpha-Hemmer setzt in der Regel schnell ein. Diese Medikamente können entweder durch eine Selbstinjektion unter die Haut oder durch eine Infusion zum Beispiel in die Armvene verabreicht werden. Wichtig ist, dass Biologika lang anhaltende Remissionen induzieren können. Zu den aktuell zugelassenen Anti-TNF-Alpha-Inhibitoren gehören unter anderem Infliximab, Adalimumab und Golimumab.

Die hohen Kosten der Biologika stellen oft eine Barriere beim breiten Einsatz dieser Medikamente dar. Eine Lösung dieses Problems könnten sogenannte Biosimilars darstellen. Die Studien der letzten Jahre haben gezeigt, dass bei richtiger Anwendung von TNF-Alpha-Antikörpern durchaus bessere Ergebnisse in Bezug auf die Langzeitremission erreicht werden können. Die Entwicklung der biologischen Therapie geht weiter. Im letzten Jahr wurde ein neuer Antikörper (Vedolizumab) zugelassen, der selektiver im GT-Trakt wirkt. Dabei handelt es sich um einen humanen Antikörper, der spezifisch Integrin α4β7 blockiert und selektiv seine Wirkung in der Darmregion entfaltet. Das Medikament zeigte eine gute Wirksamkeit sowohl bei Colitis ulcerosa als auch bei Morbus Crohn. Das Medikament soll bei erwachsenen Patienten mit einer mittelschweren bis schweren Erkrankung angewendet werden, die unzureichend auf konventionelle Therapie oder eine Anti-TNF-Alpha-Antagonisten ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen.

Die Vorteile der biologischen Therapie sind nicht nur das schnelle Ansprechen, die Steroidfreiheit und Beschleunigung der mukosalen Heilung, sondern auch die signifikante Reduktion der Hospitalisationen, von operativen Eingriffen und schließlich die Verbesserung der Lebensqualität der betroffenen Patienten.

Calcineurinhemmer stellen die letzte medikamentöse Gruppe dar, die als Reserve- oder Rescue-Medikation bei der Therapie der chronisch-entzündlichen Darmerkrankung eingesetzt werden. Hier handelt es sich um Cyclosporin A oder Tacrolimus, die ihre Wirkmechanismen durch Einfluss auf Zellensignalübertragung und Produktion von proinflammatorischen Zytokinen durch T-Lymphozyten entfalten.

Behandlungsstrategie bei Morbus Crohnvergrößern Behandlungsstrategie bei Morbus Crohn Behandlungsstrategie bei Colitis ulcerosavergrößern Behandlungsstrategie bei Colitis ulcerosa

  Ausblick

Die Zukunft der CED-Therapie besteht in der weiteren Optimierung der Therapie durch bessere Patientenselektion, Entwicklung besserer prädiktiver Parameter für den natürlichen Verlauf und der Einsatz endoskopischer Marker (Endomikroskopie). Darüber hinaus wird das Nebenwirkungsmanagement eine immer wichtigere Rolle spielen, d. h. Screening auf die Infektionen, Malignome, demyelinisierende Erkrankung, Autoimmunerkrankung, Herzinsuffizienz. Die Modulation der Darmflora durch eine Stuhltransplantation stellt auch eine interessante Option dar. Allerdings müssen hier weitere prospektive Studien abgewartet werden.   

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